作者：医院郭中州
10月29日，
广州日报发文称，近期，广东一名16岁少女饮下毫升的敌草快农药，生命危在旦夕。尽管被告知女儿生还希望不到10%，但父母没有放弃，辗转将女儿送到医院。该院医护人员历经17天生死抢救，成功把少女从“鬼门关”前拉了回来。苏醒后，少女哭着说：“我感觉自己真的长大了，也知道错了！要谢谢父母，也感谢医护人员让我重获新生！”目前，少女已出院回到家乡，做进一步康复治疗。#全民正能量#（广州日报·新花城记者张青梅）农药中毒简介
农药是指用来杀灭害虫、啮齿动物、真菌和莠草等防治农业病虫害的药品。农药种类很多，目前常用的包括杀虫药（有机磷杀虫药OPI）、氨基甲酸酯类、拟除虫菊酯类和甲脒类等）、灭鼠药和除草剂等。截至年底我国登记农药有效成分种。农药在生产、运输、分销、贮存和使用过程中不注意防护及摄入农药污染食物、故意服毒或误服可发生中毒。
农药在使用过程中因效果不好或对人畜毒性太大而不断被淘汰或被新品种替代。在20世纪50年代，有机氯类杀虫药（如滴滴涕、甲氧滴滴涕和六六六等）被最早开发和广泛使用。该类药性质稳定，对人畜毒性小，但在土壤、食品和生物体内残存时间持久，造成环境污染和生态环境破坏。动物实验发现，该类药尚能增加肝癌发病率，许多国家已禁用。20世纪60年代，世界各地普遍生产和使用OPI。据不完全统计，世界上能合成有效的OPI数百种，其中大量生产的有四十余种。20世纪70年代后，相继生产氨基甲酸酯类、拟除虫菊酯类和甲脒类等新型农业杀虫药。年，我国停止生产六六六，并限制使用此类农药。目前，我国不断淘汰对人畜毒性较大的OPI。年起，我国为保护粮食、蔬菜和水果等农产品的质量安全，停止使用对硫磷、甲基对硫磷、甲胺磷、磷胺和久效磷5种高毒OPI。到年，已基本消除有机氯类杀虫药（氯丹、灭蚁灵和滴滴涕）生产、使用和进出口。
急性有机磷杀虫药中毒简介
急性有机磷杀虫药中毒（AOPIP）是指OPI进入体内抑制乙酰胆碱酯酶（AChE）活性，引起体内生理效应部位ACh大量蓄积，出现毒蕈碱样、烟碱样和中枢神经系统等中毒症状和体征，病人常死于呼吸衰竭。OPI属于有机磷酸酯或硫化磷酸酯类化合物，大都为油状液体，呈淡黄色至棕色，稍有挥发性，有大蒜臭味，除美曲膦酯（敌百虫）外，难溶于水，不易溶于多种有机溶剂，在酸性环境中稳定，在碱性环境中易分解失效。甲拌磷和三硫磷耐碱，敌百虫遇碱能变成毒性更强的敌敌畏。常用剂型有乳剂、油剂和粉剂等。其基本化学结构式如下图。R和R’为烷基、芳基、羟胺基或其他取代基团，X为烷氧基、丙基或其他取代基，Y为氧或硫。
OPI分类
由于取代基不同，各种OPI毒性相差很大。国内生产的OPI的毒性按大鼠急性经口进入体内的半数致死量（LD50）分为4类，此对OPI中毒有效抢救具有重要参考价值。
1、剧毒类LDmg/kg，如甲拌磷、内吸磷、对硫磷、速灭磷和特普等。
2、高毒类LD~mg/kg，如甲基对硫磷、甲胺磷、氧乐果、敌敌畏、磷胺、久效磷、水胺硫磷、杀扑磷和亚砜磷等
、中度毒类LD50~0mg/kg，如乐果、倍硫磷、除线磷、乙硫磷（）、敌百虫、乙酰甲胺磷、二嗪磷和亚胺硫磷等。
4、低毒类LD~mg/kg，如马拉硫磷、辛硫磷、甲基乙酯磷、碘硫磷、氯硫磷和溴硫磷等。
病因
1、生产中毒生产过程中引起中毒的主要是在杀虫药精制、出料和包装过程，手套破损或衣服和口罩污染；也可因生产设备密闭不严，OPI跑、冒、滴漏或污染手、皮肤及吸入中毒。
2、使用中毒在使用过程中，施药人员喷洒时，药液污染皮肤或湿透衣服由皮肤吸收及吸入空气中OPI所致；配药时手被原液污染也可引起中毒。
、生活中毒故意吞服、误服、摄入OPI污染的水源或食品；滥用OPI治疗皮肤病或驱虫也会发生中毒。
毒物代谢
OPI主要经胃肠、呼吸道及皮肤黏膜吸收。吸收后迅速分布全身各器官，其中以肝内浓度最高，其次为肾、肺、脾等，肌肉和脑含量最少。OPI主要在肝内进行生物转化和代谢。有的OPI氧化后毒性增强，如对硫磷通过肝细胞微粒体氧化酶系统氧化为对氧磷，后者对ChE的抑制作用是前者的00倍；内吸磷氧化后首先形成亚砜（R-SO-R‘），其抑制CE的能力增加5倍。OPI经水解后毒性降低。在肝内，敌百虫侧链脱去氧化氢转化为敌敌畏，毒性增强，而后经水解、脱氨、脱烷基等降解后失去毒性。马拉硫磷在肝内经酯酶水解而解毒。OPI吸收后6~12小时血中浓度达高峰，24小时内通过肾由尿排泄，48小时后完全排出体外。OPI进入人体后，迅速与ChE配结合形成稳定的磷酰化胆碱酶，失去分解乙酰胆碱（ACh）能力，ACh大量蓄积于神经末梢，过度兴奋胆碱能神经，出现一系列毒蕈碱样、烟碱样和中枢神经系统症状。
中毒机制
OPI能抑制许多酶，但对人畜毒性主要表现在抑制ChE。体内ChE分为真性胆碱酯酶或乙酰胆碱酯酶（AChE）和假性胆碱酯酶或丁酰胆碱酯酶两类。真性ChE主要存在于脑灰质、红细胞、交感神经节和运动终板中，水解ACh作用最强。假性ChE存在于脑白质的神经胶质细胞、血浆、肝、肾、肠黏膜下层和一些腺体中，能水解丁酰胆碱，难以水解ACh。严重肝损害时，其活性减弱。OPI抑制真性ChE后，在神经末梢恢复较快，少部分被抑制的真性ChE第二天基本恢复。红细胞真性ChE受抑制后，一般不能自行恢复，待数个月红细胞再生后才能恢复。假性ChE对OPI敏感，但抑制后恢复较快。OPI毒性作用是与真性ChE酯解部位结合成稳定的磷酰化胆碱酯酶（见下图），使ChE丧失分解ACh的能力，致大量ACh积聚而引起毒蕈碱、烟碱样和中枢神经系统症状，严重者常死于呼吸衰竭。长期暴露于OPI,ChE活力明显下降，但临床症状较轻，可能因人体对积聚的ACh耐受性增强。
临床表现
（一）急性中毒
急性中毒发病时间和症状与毒物种类、剂量、侵入途径和机体状态（如空腹或进餐）密切相关。口服中毒在10分钟至2小时发病；吸入者数分钟至半小时内发病；皮肤吸收后2~6小时发病。可为个体、家庭成员或群体中毒。
中毒后出现急性胆碱能危象，表现为：
1、毒蕈碱样症状又称M样症状。主要是副交感神经末梢过度兴奋，类似毒蕈碱样作用。平滑肌痉挛表现为瞳孔缩小、腹痛、腹泻；括约肌松弛表现大小便失禁；腺体分泌增加表现为大汗、流泪和流涎；气道分泌物增多表现为咳嗽、气促、呼吸困难、双肺干性或湿性啰音，严重者发生肺水肿。
2、烟碱样症状又称N样症状。在横纹肌神经肌肉接头处ACh蓄积过多，出现肌纤维颤动、全身肌强直性痉挛，也可出现肌力减退或瘫痪，呼吸肌麻痹引起呼吸衰竭或停止。交感神经节节后纤维末梢释放儿茶酚胺，表现为血压增高和心律失常。
、中枢神经系统症状血AChE浓度明显降低而脑组织AChE活力值60%时，通常不出现中毒症状和体征；脑AChE活力值60%时，出现头晕、头痛、烦躁不安、谵妄、抽搐和昏迷，有的发生呼吸、循环衰竭死亡。
4、局部损害有些OPI接触皮肤后发生过敏性皮炎、皮肤水泡或剥脱性皮炎；污染眼部时，出现结膜充血和瞳孔缩小。
（二）迟发性多发神经病
急性重度和中度OPI（甲胺磷、敌敌畏、乐果和敌百虫等）中毒病人症状消失后2~周出现迟发性多发神经病，表现为感觉、运动型多发性神经病变，主要累及肢体末端，发生下肢瘫痪、四肢肌肉萎缩等。目前认为这种病变不是ChE受抑制引起，可能是由于OPI抑制神经靶酯酶（NT），使其老化所致。全血或红细胞ChE活性正常，神经肌电图检查提示神经源性损害。
（三）中间型综合征
中间型综合征多发生在重度OPI（甲胺磷、敌敌畏、乐果、久效磷）中毒后24~96小时及ChE复能药用量不足病人，经治疗胆碱能危象消失、意识清醒或未恢复和迟发性多发神经病发生前，突然出现屈颈肌和四肢近端肌无力及第Ⅲ、Ⅶ、Ⅸ、X对脑神经支配的肌肉无力，出现上睑下垂、眼外展障碍、面瘫和呼吸肌麻痹，引起通气障碍性呼吸困难或衰竭，可导致死亡。其发生与ChE长期受抑制，影响神经肌肉接头处突触后功能有关。全血或红细胞ChE活性在0%以下。高频重复刺激周围神经的肌电图检查，肌诱发电位波幅进行性递减。
实验室检查
1、血ChE活力测定血ChE活力是诊断OPI中毒的特异性实验指标，对判断中毒程度、疗效和预后极为重要。以正常人血ChE活力值作为%，急性OPI中毒时，ChE活力值在70%~50%为轻度中毒；50%~0%为中度中毒；0%以下为重度中毒。对长期OPI接触者，血ChE活力值测定可作为生化监测指标。
2、毒物检测病人血尿粪便或胃内容物中可检测到OPI或其特异性代谢产物成分。在体内，对硫磷和甲基对硫磷氧化分解为对硝基酚，敌百虫代谢为三氯乙醇。尿中测出对硝基酚或三氯乙醇有助于诊断上述毒物中毒。OPI的动态血药浓度检测有助于AOPP的病情评估及治疗。
诊断与鉴别诊断
（一）诊断
诊断需根据：①OPI暴露史；②OPI相关中毒症状及体征，特别是出现呼出气大蒜味、瞳孔缩小、多汗、肺水肿、肌纤颤和昏迷病人；③全血ChE活力不同程度降低；④血、胃内容物OPI及其代谢物检测。此外，诊断时尚需注意：乐果和马拉硫磷中毒病人，病情好转后，在数日至一周后可突然恶化，可再次出现OPI急性中毒症状或突然死亡。此种临床“反跳”现象，可能与残留在体内OPI重吸收或解毒药停用过早有关。
（二）鉴别诊断
OPI中毒应与中暑、急性胃肠炎或脑炎等鉴别，尚需与拟除虫菊酯类中毒（皮肤红色丘疹或大疱样损害及血ChE活力正常）及甲脒类中毒（发绀、瞳孔扩大及出血性膀胱炎）鉴别。
（三）急性中毒诊断分级
1、轻度中毒仅有M样症状，ChE活力70%~50%
2、中度中毒M样症状加重，出现N样症状，ChE活力50%~0%。
、重度中毒具有M、N样症状，并伴有肺水肿、抽搐、昏迷，呼吸肌麻痹和脑水肿，ChE活力0%以下。
治疗
（一）迅速清除毒物
立即将病人撤离中毒现场。彻底清除未被机体吸收进入血的毒物，如迅速脱去污染衣服，用肥皂水清洗污染皮肤、毛发和指甲；眼部污染时，用清水、生理盐水、2%碳酸氢钠溶液或%硼酸溶液冲洗。口服中毒者，用清水、2%碳酸氢钠溶液（敌百虫忌用）或1:高锰酸钾溶液（对硫磷忌用）反复洗胃，即首次洗胃后保留胃管，间隔~4小时重复洗胃，直至洗出液清亮为止。然后用硫酸钠20~40g溶于20m水，口服，观察0分钟，无导泻作用时，再口服或经鼻胃管注入水ml。
（二）紧急复苏
OPI中毒者常死于肺水肿、呼吸肌麻痹、呼吸中枢衰竭。对上述病人，要紧急釆取复苏措施：清除呼吸道分泌物，保持呼吸道通畅，给氧，根据病情应用机械通气。肺水肿应用阿托品，不能应用氨茶碱和吗啡。心脏停搏时，行体外心脏按压复苏等。
（三）解毒药
在清除毒物过程中，同时应用ChE复能药和胆碱受体阻断剂治疗。
1、用药原则根据病情，要早期、足量、联合和重复应用解毒药，并且选用合理给药途径及择期停药。中毒早期即联合应用抗胆碱能药与ChE复活药才能取得更好疗效。
2、ChE复活药肟类化合物能使被抑制的ChE恢复活性。其原理是肟类化合物吡啶环中的季铵氮带正电荷，能被磷酰化胆碱酯酶的阴离子部位吸引，其肟基与磷酰化胆碱酯酶中的磷形成结合物，使其与ChE酯解部位分离，恢复真性ChE活性（见下图）。
ChE复活药尚能作用于外周N2受体，对抗外周N胆碱受体活性，能有效解除烟碱样毒性作用，对M样症状和中枢性呼吸抑制作用无明显影响。所用药物如下：
（1）氯解磷定（PAM-CI，氯磷定）：复能作用强，毒性小，水溶性大，可供静脉或肌内注射。临床上首选的解毒药。首次给药要足量，指征为外周N样症状（如肌颤）消失，血液ChE活性恢复到50%~60%或以上。如洗胃彻底，轻度中毒无需重复给药。中度中毒首次足量给药后一般重复1~2次即可，重度中毒首次给药后0~60分钟未出现药物足量指征时，应重复给药。如口服大量乐果中毒、昏迷时间长、对ChE复能药疗效差及血ChE活性低者，解毒药维持剂量要大，时间可长达5~7天。通常，中毒表现消失，血ChE活性在50%~60%或以上，即可停药。
（2）碘解磷定（PAM-I，解磷定）：复能作用较差，毒性小，水溶性小，仅能静脉注射。临床上次选的解毒药。
（）双复磷（DMO4）：重活化作用强，毒性较大，水溶性大，能静脉或肌内注射。
ChE复能药对甲拌磷、内吸磷、对硫磷、甲胺磷、乙硫磷和辛硫磷等中毒疗效好，对敌敌畏、敌百虫中毒疗效差，对乐果和马拉硫磷中毒疗效不明显。双复磷对敌敌畏及敌百虫中毒疗效较碘解磷好。ChE复能药对中毒24~48小时后已老化的ChE无复活作用。对ChE复能药疗效不佳者，加用胆碱受体阻断剂（见下表）。
ChE复活药不良反应有短暂眩晕、视物模糊、复视、血压升高等。用量过大能引起癫痫样发作和抑制ChE活力。碘解磷定剂量较大时，尚有口苦、咽干、恶心。注射速度过快可导致暂时性呼吸抑制；双复磷不良反应较明显，有口周、四肢及全身麻木和灼热感，恶心、呕吐和颜面潮红，剂量过大可引起室性期前收缩和传导阻滞，有的发生中毒性肝病。
、胆碱受体阻断剂胆碱受体分为M和N二类。M有个亚型：M1、M2和M。肺组织有M1受体，心肌为M2受体，平滑肌和腺体上主要有M受体；N受体有N1和N2二个亚型，神经节和节后神经元为N1受体，骨骼肌上为N2受体。由于OPI中毒时积聚的ACh首先兴奋中枢N受体，使N受体迅速发生脱敏反应，对ACh刺激不再发生作用，并且脱敏的N受体还能改变M受体构型，使M受体对ACh更加敏感，对M受体阻断剂（如阿托品）疗效降低。因此，联合应用外周与中枢性抗胆碱能药具有协同作用。
（1）M胆碱受体阻断剂：又称外周性抗胆碱能药。阿托品和山莨菪碱等主要作用于外周M受体，能缓解M样症状，对N受体无明显作用。根据病情，阿托品每10~0分钟或1~2小时给药一次（见上表），直到病人M样症状消失或出现“阿托品化”。阿托品化指征为口干、皮肤干燥、心率增快（90~次/分）和肺湿啰音消失。此时，应减少阿托品剂量或停用。如出现瞳孔明显扩大、神志模糊、烦躁不安、抽搐、昏迷和尿潴留等为阿托品中毒，立即停用阿托品。
（2）N胆碱受体阻断剂：又称中枢性抗胆碱能药（如东莨菪碱、苯那辛、苄托品、丙环定等），对中枢M和N受体作用强，对外周M受体作用弱。盐酸戊乙喹醚（长托宁）对外周M受体和中枢M、N受体均有作用，但选择性作用于M1、M受体亚型，对位于心脏的M2受体作用极弱，对心率无明显影响，抗胆碱作用较阿托品强，尚能改善毒蕈碱症状，有效剂量小，作用时间长（半衰期6~8小时），且在脑内组织维持时间长，不良反应少，首次用药需与氯解磷定合用。
根据OPI中毒程度选用药物：轻度病人单用胆碱酯酶复能药；中至重度病人可联合应用胆碱酯酶复活剂与胆碱受体阻断剂。两药合用时，应减少胆碱受体阻断剂（阿托品）用量，以免发生中毒。
4、复方制剂是将生理性拮抗剂与中毒酶复能药组成的复方制剂。国内有解磷注射液（每支含阿托品mg、苯那辛mg和氯解磷定mg）。首次剂量：轻度中毒1/2~1支肌注；中度中毒1~2支，重度中毒2~支。但尚需分别另加氯解磷定，轻度中毒0~0.5g，中度中毒0.5~1.0g，重度中毒1.0~1.5g。对重度病人，症状缓解后逐渐减少解毒药用量，待症状基本消失，全血胆碱酯酶活力升至正常的50%~60%后停药观察，通常至少观察~7天再出院。
（四）对症治疗
重度OPI中毒病人常伴有多种并发症，如酸中毒、低钾血症、严重心律失常、脑水肿等。特别是合并严重呼吸和循环衰竭时如处理不及时，应用的解毒药尚未发挥作用时病人即已死亡。
（五）中间型综合征治疗
立即给予人工机械通气。同时应用氯解磷定，每次1.0g，肌注，酌情选择给药间隔时间，连用2天。积极对症治疗。
预防
对生产和使用OPI的人员要进行宣传普及防治中毒常识；在生产和加工OPI的过程中，严格执行安全生产制度和操作规程；搬运和应用农药时应做好安全防护。对于慢性接触者，定期体检和测定全血胆碱酯酶活力。
以上为“药品安全合作联盟”志愿者的原创作品，如若转载请注明作者和来源！
以中国非处方药物协会、中国药学会，中华医学会等共同发起和成立的公益性组织——PSM药盾公益（