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本文由湖南德米特仪器有限公司独家收集整理完成,艾沙康唑(ISA)是权威指南推荐治疗侵袭性曲霉病(IA)和侵袭性毛霉病(IM)的一线药物。Ⅲ期临床试验和病例对照研究分别证实艾沙康唑具有与伏立康唑治疗侵袭性曲霉病及两性霉素B治疗侵袭性毛霉病相似的临床疗效,并具有较好的安全性。临床研究同时也证实其在侵袭性真菌病高危人群的预防和侵袭性念珠菌病的序贯治疗中具有潜在的应用价值。中华医学会血液学分会抗感染学组邀请国内相关领域专家学者,综合已发表的临床研究和药代动力学/药效学数据,就ISA的15个临床应用相关问题给予建议。
Q1:ISA的作用机制和药代动力学特性
ISA通过抑制羊毛甾醇14-α-脱甲基酶来阻断麦角固醇合成,促使真菌细胞凋亡。ISA分子式上的侧链增加了分子与真菌CYP51蛋白的亲和力,拓展了抗菌谱。ISA具有线性药代动力学特点,在体内分布广泛,平均稳态分布容积高,约为L。与伏立康唑(VOR)和泊沙康唑(POS)的静脉剂型不同,水溶性的艾沙康唑硫酸脂静脉剂型未添加赋形剂(SBECD)。ISA静脉给药1h后达到峰浓度(Cmax),稍快于口服剂型(2~h),且Cmax较口服剂型高22%。ISA口服剂型生物利用度高(98%),多剂量给药下口服剂型和静脉剂型获得相似的药物暴露量(AUC),且吸收不受食物及胃酸pH值的影响。体内/体外研究表明CYPA4、CYPA5和后续的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶参与了ISA的代谢。如表1所示,ISA抗菌谱广,对各种常见的真菌具有广谱抗菌活性。
Q2:ISA是否需要进行常规药物浓度监测?
推荐:基于国际曲霉病指南推荐和VITAL研究中ISA药代动力学分析,不推荐ISA进行常规TDM,如果患者治疗无效,或出现药物相关性毒副反应、或存在较多药物相互作用等特殊患者,可结合临床需求进行TDM(AⅢ);目前ISA缺乏明确有效的药物治疗浓度范围,根据Ⅲ期临床研究,在标准剂量给药后,ISA谷浓度波动在1~7mg/L可能提示足够的AUC(CⅢ)。
Q:ISA对P同工酶的影响,及其与免疫抑制剂的相互作用
推荐:合并用药时ISA剂量无需调整,免疫抑制剂初始治疗采用标准剂量,治疗中持续监测免疫抑制剂(血浆环孢素、西罗莫司、他克莫司)的血药浓度水平,并根据情况适当调整剂量(BⅢ)。
Q4:ISA对真菌敏感性的实验室检测,是否存在唑类药物的交叉耐药?
参照EUCAST发布的真菌药敏折点,ISA对于念珠菌和隐球菌的临床折点尚未建立。ISA对烟曲霉和黄曲霉的敏感(S)折点定义为≤1μg/mL。中国流行病学数据显示,ISA与两性霉素B(AmB)对毛霉菌属具有相似的活性(MIC50=0.5μg/mL和MIC90=1μg/mL),ISA对曲霉菌属具有与VOR相似的活性MIC50=1μg/mL和MIC90=2μg/mL)。对于三唑类抗真菌药物耐药的烟曲霉,ISA的耐药性呈现差异性。耐药取决于CYP51A突变的类型,伴有TR4/L98H突变的菌株对三唑类药物呈现泛耐药,ISA的MIC升高;但对于G54和M位点改变的菌株,ISA依然保持敏感。
Q5:ISA在IA治疗中的临床应用
推荐:基于SECURE研究和多项国际指南,推荐ISA用于罹患IA成人患者的一线单药治疗(AⅠ);伴有轻度或中度肝损伤(Child-PughA级和B级)或具有潜在肝脏损害风险的IA患者推荐使用ISA进行治疗(AⅠ);重度肾功能不全的IA患者推荐ISA进行初始治疗(AⅢ);基于一项Ⅲ期临床研究事后分析和多项回顾性研究,伴有混合霉菌感染风险的高危人群未获得明确病原学诊断前接受ISA诊断驱动性治疗(BⅢ)。
Q6:ISA在IM治疗中的临床应用
推荐:基于一项历史匹配队列对照(VITAL)研究和年ECMM-MSGERC全球曲霉病指南,推荐ISA静脉剂型用于IM一线治疗(BⅡ);对于存在肾功能不全或伴随潜在肾脏损害风险(如合并使用肾毒性药物等)患者推荐ISA静脉剂型作为初始治疗首选药物(AⅡ);基于多项回顾性研究,对于因IM初始治疗失败并处于进展期患者,建议ISA联合L-AmB治疗,并给予适合手术的患者积极清除病灶(BⅢ)。
Q7:ISA治疗侵袭性念珠菌病
推荐:基于一项非劣效Ⅲ期临床研究(AC-TIVE)的序贯治疗分析结果,ISA可用于IC患者的口服序贯治疗(BⅠ);ISA与棘白菌素联合用于一线IC治疗药物无效患者的挽救治疗(CⅢ);基于体外研究数据和回顾性研究,ISA可与棘白菌素联合尝试用于多重耐药耳念珠菌所致IC治疗(CⅢ)。
Q8:ISA用于其他真菌的治疗
推荐:基于一项病例荟萃研究,推荐ISA可用于难治性隐球菌病患者的挽救治疗(CⅢ);或其他唑类药物不敏感难治性隐球菌感染的巩固治疗(CⅢ);基于多项回顾性研究和1年ECMM-ISHAM罕见霉菌和地方性真菌疾病指南,推荐ISA用于其抗菌谱覆盖的罕见霉菌或地方性真菌病的联合治疗或挽救治疗(CⅢ)。
Q9:ISA治疗中枢神经系统真菌感染
推荐:基于药代动力学数据,回顾性研究结果和ASTCT指南,推荐ISA用于CNSIA和IM患者的一线治疗(AⅡ);基于Ⅲ期临床研究中CNS患者数据,未确定致病病原菌情况下,ISA可用于伴有混合霉菌感染风险的CNS感染患者的初始治疗(CⅡ);推荐ISA用于不耐受一线治疗或难治性地方性真菌(如球孢子菌病和组织胞浆菌病)CNS感染的挽救治疗(CⅢ)。
Q10:ISA抗真菌预防
推荐:ISA目前尚无抗真菌预防适应证。基于Ⅱ期临床研究数据和多项非对照回顾性研究,推荐ISA可用于对一线IFD预防药物不耐受的高危患者(AML、MDS诱导化疗或allo-HSCT)的抗真菌预防治疗(BⅡ);基于药物的安全性和药物相关作用数据,推荐ISA作为SOT或allo-HSCT后发生严重移植物抗宿主病患者(BⅢ)及接受靶向药物(经CYPA4代谢)诱导治疗或复发后再诱导治疗的AML及MDS患者的预防药物(CⅢ)。
Q11:ISA常见不良反应
ISA最常见的治疗相关不良反应包括肝功能异常(7.9%)、恶心(7.4%)、呕吐(5.5%)、呼吸困难(.2%)、腹痛(2.7%)、腹泻(2.7%)、注射部位反应(2.2%)、头痛(2.0%)、低钾血症(1.7%)和皮疹(1.7%);导致永久停药的最常见不良反应包括意识模糊状态(0.7%)、急性肾衰竭(0.7%)、血胆红素水平升高(0.5%)、惊厥(0.5%)、呼吸困难(0.5%)、癫痫(0.5%)、呼吸衰竭(0.5%)和呕吐(0.5%)。在注册临床研究中,ISA组由于治疗药物相关不良反应导致停药率8%,低于VOR组患者的14%;真实研究中ISA治疗例血液病患者IFD,仅8例(4%)患者因不良反应停药。
与其他三唑类抗真菌药物导致QTc间期延长不同,ISA会导致QTc间期缩短。有病例报道显示,因接受VOR治疗导致QTc间期延长不耐受患者改用ISA治疗后,心脏不良反应得到缓解。
Q12:肝功能不全患者的ISA治疗剂量应如何调整?三唑类药物出现肝脏不良反应是否可换用ISA治疗?
推荐:基于一项肝功能不全患者的药代动力学研究和产品说明书,轻中度肝功能不全(Child-PughA-B)患者无需调整ISA初始治疗剂量(AⅡ);基于重度肝功能不全或肝衰竭患者的药物清除率数据,重度肝功能不全患者,在权衡治疗利弊的情况下,ISA初始治疗剂量减半并密切监测药物浓度(CⅢ);推荐VOR或POS治疗患者出现肝脏不良反应时,可改用ISA进行治疗并进行肝功能监控(BⅢ)。
Q1:肾功能不全、肾脏替代治疗和ECMO对ISA的影响,是否需要调整剂量?
推荐:基于肾功能不全患者的药代动力学研究数据和产品资料,肾功能不全IMI患者推荐ISA静脉或口服剂型治疗(AⅡ);患者接受持续RRT时无需对ISA的初始治疗剂量进行调整(AⅢ);基于一项体外研究数据和回顾性综述文献,接受ECMO治疗患者给予标准剂量ISA作为初始治疗剂量,并在达到稳态浓度、替换管路或停止ECMO治疗时进行血药浓度监测(BⅢ)。
Q14:儿童患者与成人患者间ISA的药代动力学差异,如何推荐治疗剂量?
推荐:目前ISA尚无儿童IFD预防与治疗适应证。对于18岁儿童或青少年患者医生应谨慎采用,以下推荐仅基于一项病例荟萃研究:不耐受已有适应证治疗药物或已有适应证药物治疗无效的患者经医生权衡利弊决定是否用于治疗,根据文献提示负荷剂量10mg/kgq8h×2d,维持剂量10mg/kgqd作为初始治疗方案(CⅢ),儿童患者接受ISA治疗应密切监测患者血药浓度和不良反应,最大治疗剂量不应超过成人(AⅢ)。
Q15:ISA用于冠状病毒病合并IMI患者的治疗推荐
推荐:参考ECMM/ISHAM指南,推荐ISA作为COVID-19感染合并CAPA患者的初始一线治疗(AⅢ);有关药物相互作用及剂量调整请参阅药物说明书。
推荐强度定义:A-强烈推荐使用;B-中等推荐使用;C-弱(临界)推荐使用;D-不推荐使用
证据等级定义:Ⅰ级证据:≥1项设计恰当的随机对照研究;国际权威指南/专家共识;Ⅱ级证据:≥1项设计良好的非随机对照研究,队列研究或病例对照研究;Ⅲ级证据:临床经验,描述性病例和专家委员会报告的专家意见。