大家好，这是我解读的第二十九篇文献，本篇文章于年3月24日发表于ArchivesofPharmacalResearch，题目为Treatmentsofinflammatoryboweldiseasetowardpersonalizedmedicine，在本研究中详细的介绍了IBD，以及当前生物制剂的可用选择，探究原发性失应答和继发性失应答的最新研究。
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IBD定义及临床表现
炎症性肠病（IBD）是一种慢性肠道炎症，包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）。UC的病变累及部位主要位于结肠的黏膜层与黏膜下层，而CD可以影响整个胃肠道的任何部位，回肠最为常见。
IBD的症状可分为由胃肠道炎症引发的症状，全身症状以及肠外症状或并发症。胃肠道的临床症状包括慢性腹泻、腹痛、便血和肛周病变。其中，腹泻与腹痛最为常见。在小肠型的患者中更容易看到腹痛和体重减轻，在结肠型中更容易出现腹泻和便血。全身症状中，大约一半的患者出现过厌食、恶心、呕吐、疲劳、发烧和体重减轻。如果是CD，还可能观察到肠道狭窄，瘘管和穿孔等并发症。
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IBD的流行病学、病理学
IBD的发病率和流行率在不同地方和种族中均有所区别。总体而言，在北美和北欧，IBD的发病率很高，而在发达国家中，CD的发病率比UC的发病率高。然而，IBD已经出现全球化趋势，包括亚洲，其发病率不仅在成年人而且在儿童中也增加。
尽管已经对IBD的病因进行了广泛研究，但对两种疾病的发病机理仍然不清。在最近，大量研究表明，遗传易感性，环境因素和肠道菌群等各种因素的相互作用可能会导致胃肠道疾病，从而导致上皮屏障功能障碍和黏膜免疫系统破坏。
在过去的几十年中，我们使用GWAS等测序技术对IBD的病理生理学进行研究，尽管没有发现特定的致病基因，但在第6号染色体上发现了第一个CD易位基因IBD1。随后，IBD2-9、NOD2、CARD15等SNP可以导致促炎性细胞因子的产生，从而导致CD敏感性增加。而IL-23、ATG16L1、IRGM和NCF4的SNP与UC的发生密切相关。
环境因素也是促成IBD的发病机理，例如吸烟是CD最常见的危险因素之一。香烟中的CD可能会损害微血管的血管增长能力，从而导致缺血，并使溃疡和纤维持续存在。但是，吸烟对UC具有保护作用，有人提出吸烟可通过降低TNF-α和IL-18的产生以及增加UC中的IL-10和粘蛋白的合成来调节免疫系统。
特定的食物抗原会引起肠道炎症，饮食因素也与IBD有关。例如，在饮食抗原的研究中，一些研究表明特定的饮食摄入（例如肉，牛奶蛋白和多不饱和脂肪酸）与IBD有关。此外，据报道，高糖和高脂肪摄入分别与CD和UC有关，其他研究表明，诸如水果和蔬菜等膳食纤维可能会降低IBD的发生率。
有证据表明肠道菌群可能在IBD的发生中起作用。异常细菌的募集和侵袭可以进入肠道上皮细胞，并刺激Th1和Th17细胞并开始分泌IL-12，IL-23，IL-6和TNF-α，从而导致慢性炎性组织损伤和功能障碍黏膜屏障。因此，这些研究的结果表明，肠道菌群是IBD病因学的新范式。
为了克服IBD，治疗药物的管理必不可少。常规治疗药物包括5-氨基水杨酸（ASA），皮质类固醇，免疫调节剂（例如硫唑嘌呤（AZA），6-巯基嘌呤（6-MP），甲氨蝶呤和环孢霉素），生物制剂（英夫利西单抗、阿达木单抗、赛妥珠单抗、戈利木单抗，维得利珠单抗和乌司奴单抗），和小分子JAK抑制剂（例如托法替尼）。
其中，抗TNF-α抗体是第一种生物制剂，并且一直处于治疗的最前沿。随着治疗时间的持续，约有10%-30%的患者出现原发性无应答，20%-50%的患者出现继发性失应答。
表一IBD治疗小分子药物
表二IBD治疗生物制剂
表三IBD治疗应答的生物标记物
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传统治疗
5-氨基水杨酸（5-ASAs）
5-ASA是诱导治疗IBD并维持缓解的常用疗法。5-ASA（包括美沙拉嗪）可用作轻度至中度UC的初始治疗。5-ASA似乎在小肠和大肠黏膜上有局部作用，其作用机制多种多样。5-ASA主要下调COX-2/PGE2信号传导。它还可以抑制核因子-κB（NF-κB）的活性，导致TNF-α和IL-1的产生减少。此外，5-ASA的抗炎作用是由PPAR-γ所介导。除5-ASA以外，柳氮磺胺吡啶被肠细菌代谢成5-ASA和柳氮磺吡啶，而奥沙拉嗪和basalazide是5-ASA的其他前药。
皮质类固醇
皮质类固醇，包括糖皮质激素和盐皮质激素，是在肾上腺皮质中产生的类固醇激素。皮质类固醇介导涉及炎症的各种细胞功能，糖皮质激素受体（GR）在皮质类固醇功能中起关键作用。配体结合的GR被募集到NF-κB和激活蛋白1（AP-1）驱动的基因启动子上，并阻断AP-1和NF-κB的转录激活。由于NF-κB是调节炎症反应的主要转录因子，因此通过GR抑制NF-κB会降低关键的免疫调节基因如IL-1和TNF-α的转录。
皮质类固醇的代表性药物包括泼尼松龙，甲基泼尼松龙，氢化可的松和布地奈德。由于担心长期使用的副作用，皮质类固醇仅用于中重度活动性IBD患者的诱导缓解。
免疫调节剂
（1）硫嘌呤
硫嘌呤是硫鸟嘌呤的衍生物，而AZA和6-MP是用于IBD治疗的两种最常见的硫嘌呤化合物类型。通过硫代嘌呤S-甲基转移酶将AZA转化为6-MP，并且AZA或6-MP通过靶向Rac1的激活来抑制T和B淋巴细胞的增殖并抑制细胞毒性T细胞和浆细胞。在开始使用AZA或6-MP进行治疗后，6-硫鸟嘌呤核苷酸会积聚在髓样前体细胞中，这种积聚会导致硫嘌呤诱导的骨髓抑制，这也是降低剂量和/或（暂时）停药的常见原因。在IBD患者中，硫嘌呤主要用于激素性依赖患者的维持治疗。
（2）甲氨蝶呤
大约三分之一的IBD患者对硫嘌呤不耐受，其中超过10％的患者对硫嘌呤无应答。在这些患者中可以使用其他免疫调节剂，例如甲氨蝶呤。甲氨蝶呤是一种抗代谢物，可抑制叶酸的代谢活性。甲氨蝶呤特别是在DNA/RNA合成过程中起作用，因此，它的作用主要表现在快速分裂的细胞上，例如胃肠道，口腔粘膜和效应T细胞。其作用机制可分为三种：抑制嘌呤代谢所涉及的酶，减少T细胞活化和/或T细胞粘附分子下调，以及阻断IL-1β与靶细胞上IL-1R结合。然而，甲氨蝶呤的疗效低于硫嘌呤和生物制剂，最近的证据表明甲氨蝶呤对克罗恩病有效，但对溃疡性结肠炎无效。
（3）环孢菌素
钙调神经磷酸酶是钙和钙调蛋白依赖性的Ser/Thr蛋白磷酸酶。它使转录因子（最显着的是活化T淋巴细胞（NFAT）的核因子）的调节位点去磷酸化，并刺激T细胞。环孢菌素与亲环素结合，环孢素-亲环素复合物阻止钙调神经磷酸酶使磷酸化的NFAT脱磷酸化，从而抑制细胞因子（IL-2，TNF-α和IFN-γ）的产生，T细胞增殖和免疫反应。环孢菌素仅适用于类固醇难治性急性重症UC患者的缓解。
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生物制剂
FDA已经批准了七种生物制剂用于IBD的治疗，其中4种为TNF-α抑制剂，包括英夫利西单抗，赛妥珠单抗，阿达木单抗和戈利木单抗，其他分别为整合素抑制剂（那他珠单抗，维得利珠单抗）和IL-12/23抑制剂（乌司奴单抗）。
TNF-α抑制剂
TNF-α是一种促炎性细胞因子，引发类风湿性关节炎，CD和UC等炎症性疾病。在涉及TNF-α的炎症性疾病中，抗TNF-α治疗已被确立为一线生物治疗方法。
FDA于年批准了英夫利西单抗作为IBD的第一种生物制剂。TNF-α拮抗剂可用于中度至重度IBD患者的诱导和维持缓解，尤其是在皮质类固醇依赖性或难治性疾病中。TNF-α拮抗剂在IBD的治疗中具有巨大疗效，但10％至30％的患者为NPR，而30-50％的患者为SLR。对SLR患者进行给药和加大剂量，然后在剂量加大失败后切换到另一类药物。TNF-α拮抗剂最严重的副作用是机会性感染，例如免疫调节引起的结核病，神经系统脱髓鞘疾病和恶性肿瘤。
粘附分子抑制剂
诱导和维持肠道炎症需要白细胞迁移到肠道粘膜，并需要通过增加粘附分子的表达将免疫细胞募集到炎症部位。粘附分子抑制剂可阻断内皮细胞与免疫细胞上粘附分子之间的相互作用。慢性炎症可以通过抑制免疫细胞向内皮细胞的迁移来减轻。
CD4+T细胞因子抑制剂
众所周知，Th1型细胞因子与CD相关，而Th2型细胞因子与UC有关。最近，发现IL-23，IL-21，IL-17和Th17细胞在IBD中起关键作用。另外，CD患者的肠黏膜中的IL-17，IL-21，IL-22和IL-26表达水平上调。
Ustekinumab是一种全人源化的抗IL-12/23p40IgG1单抗。FDA批准了ustekinumab用于CD（）和UC（）。IL-12和IL-23参与自然杀伤细胞和CD4+T细胞的活化和分化，因此，乌司奴单抗阻断了慢性免疫介导的炎症性疾病，可用于诱导和维持IBD的缓解。
JAK小分子抑制剂
JAK是细胞内酪氨酸激酶，JAK家族包含四个酪氨酸激酶，JAK1-3和酪氨酸激酶2（TYK2）。通过激活JAK-STAT（信号转导和转录激活子）途径的细胞因子信号导致编码炎症蛋白的基因转录，而JAK抑制剂可通过阻断多种细胞因子信号传导途径来调节炎症和免疫反应。
托法替尼是第一代泛JAK类抑制剂，被批准用于中重度UC患者的诱导和维持，但对克罗恩病没有疗效。托法替尼的严重不良反应包括白细胞数量降低，机会性感染，血栓栓塞等。
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结论
近年来，生物制剂和小分子药物的不断发展导致IBD的治疗选择增加。随着更多药物的不断上市，IBD患者如何进行治疗方案选择，也会成为治疗的又一难题。个体化，个性化逐渐成为异质性疾病治疗方案制定的主流，也将为患者更有效的改善和缓解。
参考文献：
KimKU,KimJ,KimWH,MinH,ChoiCH.Treatmentsofinflammatoryboweldiseasetowardpersonalizedmedicine.ArchPharmRes.Mar24.doi:10./s---6.Epubaheadofprint.PMID:.
本文系作者个人观点，不对用药构成推荐。
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