中华消化杂志,,41(2)刘方旭,王征,王松岚,等.
摘要
诺如病毒肠炎是急性腹泻的常见原因，大多呈自限性，于24～48h内好转。然而，在器官移植术后长期服用免疫抑制剂的患者中，诺如病毒肠炎会表现为慢性感染，引起持续、严重的腹泻。该例患者在肾移植术后出现慢性、进行性加重的腹泻，因出现脱水、代谢性酸中毒、电解质紊乱、营养不良和肾功能损伤等医院，经多学科讨论、诊断和治疗，病情明显缓解。
腹泻是器官移植术后常见的并发症之一，患病率为20%～50%[]。器官移植术后患者易出现慢性腹泻和其他较严重的并发症，如脱水、营养不良、体重下降等，需反复入院治疗，增加了药物不良反应的风险，甚至可能造成移植器官的功能丧失，危及生命。只有尽早、准确地找到引起腹泻的病因，进行针对性治疗，才能降低腹泻对器官移植术后患者造成的上述风险。除引起腹泻的常见原因外，更应注意对器官移植术后患者机会病原体感染、药物导致的腹泻，以及移植物抗宿主病(graftversushostdisease，GVHD)等特殊病因的探究[]。现报告1例肾移植术后诺如病毒感染所致慢性腹泻的多学科协作诊治经过，旨在为该类患者的临床诊治提供参考。
病例介绍患者男，58岁，因"间断腹泻4年，加重半年，呕吐1个月"于年10月26医院消化科。患者4年前无明显诱因出现慢性腹泻，后逐渐加重，至2年前仍有腹泻，排便频率为3～4次/d，粪便性质为黄色稀便，无便血和黏液便，无发热，无腹痛、腹胀，无恶心、呕吐，间断口服喹诺酮类抗生素、蒙脱石散、益生菌等药物，无明显缓解。曾于内医院多次进行粪便常规检查，未见异常。年1月于内医院行结肠镜检查未见明显异常。患者6个月前腹泻加重，排便频率为5～7次/d，呈黄色稀便或水样便，每次粪便量mL，内有未消化食物残渣，时有恶臭，偶尔有油状漂浮物；伴食欲不振、恶心、腹胀，无腹痛，无脓血便等。遵医嘱服用益生菌、盐酸洛哌丁胺胶囊(10～14mg/d)无明显缓解。患者1个月前开始出现餐后间断呕吐，无呕血，无呕吐宿食，伴有明显乏力，体重下降6.5kg，为求进医院消化科。患者近2～3年的定期血常规检查结果提示贫血和白细胞减少。患者7年前因糖尿病肾病终末医院行肾脏移植手术，术后规律口服他克莫司胶囊(2mg/次，2次/d)、吗替麦考酚酯胶囊(0.75g/次，2次/d)和醋酸泼尼松片(5mg/d)；术后定期监测肾功能，1个月前肾功能检查结果示血肌酐为.8μmol/L，尿素为11.09mmol/L。患者11年前行胆囊切除术。高血压病史23年，近3个月内血压偏低，最低时为/60mmHg(1mmHg＝0.kPa)，2个月前已自行停用降压药。糖尿病病史23年，目前治疗方案为皮下注射精蛋白生物合成人胰岛素注射液(预混30R，早餐前12U，晚餐前12U)。患者吸烟史20年，饮酒史30年，均已戒除7年。
1．临床检查：体格检查示体温为36.5℃，脉搏为83次/min，血压为/56mmHg；神志清楚，精神萎靡，全身皮肤黏膜干燥、苍白、弹性差，手足皮肤温度较低，睑结膜苍白；心音低钝，心率为83次/min，律齐；腹平坦，无压痛和反跳痛，右下腹可见一长约8cm的手术瘢痕，可触及移植肾，肠鸣音未闻及，下腹部可闻及血管杂音；左手桡动脉处有动静脉瘘，双下肢无水肿。入院后血常规和血液生物化学检查结果示白细胞计数为1.43×/L，红细胞计数为1.95×/L，CRP为10mg/L，血红蛋白为65g/L，平均红细胞体积为fL，血小板计数为92×/L，网织红细胞绝对值为11×/L，白蛋白为37g/L，血肌酐为.0μmol/L，尿素为22.17mmol/L，胆固醇为1.61mmol/L，甘油三酯为0.65mmol/L；血电解质检查结果示钾为2.9mmol/L，氯为.6mmol/L，镁为0.49mmol/L，钙为1.97mmol/L，血二氧化碳为6.7mmol/L；血清铁为18.44μmol/L，铁蛋白为.5μg/L，血清叶酸为1.48μg/L，血清维生素B12为.6pmol/L，降钙素原为0.09μg/L；血清胃泌素在正常参考值范围内；降钙素2.00ng/L。甲状腺功能无异常。尿常规检查示尿蛋白为0.7g/L，显微镜下红细胞计数为(1～2)个/高倍镜视野，见大量白细胞。粪便常规检查示粪便呈黄色、水样便，未见白细胞、红细胞，粪便隐血试验结果为阴性，未见寄生虫卵。吸入体积分数为0.21的氧气，血气分析示pH值为7.，二氧化碳分压为1.97kPa,氧分压为18.53kPa，碳酸氢根离子浓度为6.2mmol/L，标准碱剩余值为-20.2mmol/L，实际碱剩余值为-19.9mmol/L。粪便涂片检查示革兰氏阳性球菌呈阳性(＋＋)，革兰氏阴性球菌呈阴性，革兰氏阳性杆菌呈阳性(＋＋＋)，革兰氏阴性杆菌呈阳性(＋＋＋)，真菌孢子呈阴性，真菌菌丝呈阴性。3次粪便细菌培养检查结果示志贺菌、沙门氏菌、耶尔森菌均呈阴性。2次艰难梭菌A毒素检测结果均呈阴性。粪便抗原检查结果示粪便隐孢子虫抗原、蓝氏甲第鞭毛虫抗原均呈阴性。血清巨细胞病毒(cytomegalovirus，CMV)DNA呈阴性。甲烷氢呼气试验呈阳性。粪便诺如病毒核酸检测结果呈阳性。全血他克莫司的谷值浓度为6.6μg/L。T淋巴细胞和B淋巴细胞亚群检测结果如下：总T淋巴细胞计数为.16/μL，辅助性T淋巴细胞或诱导性T淋巴细胞计数为73.63/μL，细胞毒性T淋巴细胞或抑制性T淋巴细胞计数为.94/μL，CD4阳性T淋巴细胞与CD8阳性T淋巴细胞的比值为0.53，B淋巴细胞计数为26.25/μL。胃镜检查结果示慢性胃炎，十二指肠降部绒毛形态欠规则(图1)。活组织检查(以下简称活检)结果示十二指肠降部黏膜组织慢性炎、绒毛变宽、局部病灶萎缩，部分绒毛上皮刷状缘变性、消失，隐窝上皮增生，黏膜固有层单核细胞浸润增多(图2)，免疫组织化学检查结果显示CMV呈阴性。
图1胃镜检查示十二指肠降段黏膜绒毛分布不均匀，形态欠规则，无明显糜烂和溃疡
图2十二指肠降部黏膜的病理组织学检查结果 高倍放大 A 绒毛变宽，刷状缘不完整 苏木精-伊红染色 B 绒毛扁平、萎缩，刷状缘不完整，伴胃黏膜化生 苏木精-伊红染色 C 局部表层上皮刷状缘消失 过碘酸希夫染色
结肠镜检查显示回肠末端和结直肠未见异常，病理检查结果示回肠末端黏膜中度慢性炎，淋巴组织增生。腹部CT平扫检查示结肠和小肠扩张、积液，可见液气平面(图3)。腹部和盆腔CT平扫检查示双肾萎缩；胆囊缺如；右下腹至盆腔见移植肾。胸部CT平扫检查示双肺少许钙化灶；右肺中叶少许索条影。骨髓穿刺和活检结果均提示造血组织增生低下。
2．临床诊断：异体肾移植术后，慢性诺如病毒肠炎；小肠细菌过度生长，脱水，代谢性酸中毒，电解质紊乱，急性肾损伤；营养性贫血。图3腹部计算机断层扫描平扫检查结果 A 小肠扩张、积液 B 结肠扩张、积液，可见液气平面3．临床治疗：患者入院后1周以液体治疗为主，纠正脱水、电解质紊乱和代谢性酸中毒，并给予禁食、肠外营养治疗5d。经治疗，患者的腹泻症状明显减轻，血肌酐降至.0μmol/L，血钾无异常，血二氧化碳恢复至正常水平；医师确诊该患者感染诺如病毒后，将患者口服霉酚酸酯的剂量从mg/次(2次/d)减量为mg/12h，口服利福昔明(mg/次，3次/d)抑制小肠细菌过度生长；口服叶酸(5mg/次，3次/d)和维生素B12(μg/次，3次/d)，皮下注射促红细胞生成素(U/次，3次/周)。经以上治疗后患者逐渐恢复进食，腹泻和乏力等症状好转，于年11月21日出院。
出院后1个月随访，患者排便1次/d，粪便成形，体重增加2kg；复查血肌酐为.0μmol/L；实验室检查结果示白细胞计数为4.64×/L，红细胞计数为3.09×/L，血红蛋白为g/L。因当地条件有限，暂时未能复查粪便诺如病毒核酸。
病例讨论消化科刘方旭副主任医师：患者为中年男性，肾移植术后7年，长期规律服用他克莫司胶囊、吗替麦考酚酯胶囊和醋酸泼尼松片进行免疫抑制治疗。患者4年前开始出现慢性腹泻，逐渐加重，粪便性质为稀水便，无脓血便，无腹痛、发热等。近半年腹泻明显加重，伴有体重下降、乏力和呕吐。入院后发现脱水、严重电解质紊乱、多种营养物质缺乏、代谢性酸中毒和急性肾损伤。入院后粪便常规检查、粪便细菌培养和结肠镜检查均未发现明显异常。十二指肠降部黏膜活检示绒毛变宽、局部病灶萎缩，部分绒毛上皮刷状缘变性、消失，黏膜固有层单核细胞浸润增多。禁食治疗后患者腹泻症状明显减轻。综合以上临床表现，考虑为吸收不良性腹泻，结合十二指肠黏膜活检病理结果，考虑受累部位为小肠近段的可能性大。结合患者长期服用免疫抑制剂，重点进行了机会病原体的筛查，并且考虑到药物所致腹泻和GVHD等病因的可能性，在常规病原体检查结果呈阴性的基础上，重点筛查了容易累及小肠的细菌、病毒和寄生虫。结果显示艰难梭菌A毒素、CMV和常见寄生虫抗原检测均为阴性，诺如病毒核酸检测呈阳性。诺如病毒感染是器官移植术后患者较常见的机会性感染，常表现为慢性感染，并易导致脱水等严重并发症，诺如病毒引起的腹泻多为吸收不良性与分泌性腹泻的混合类型。该患者的临床表现、腹泻特点、十二指肠病理改变均符合诺如病毒肠炎特点，粪便病毒核酸检测是诊断诺如病毒感染的金标准，该患者可确诊为慢性诺如病毒肠炎。该患者还存在小肠细菌过度生长，这也是吸收不良性腹泻的常见病因，并且常见于器官移植术后患者。该患者腹部CT检查示明显的小肠扩张、积液，故不排除为继发性小肠细菌过度生长。免疫抑制剂也是器官移植术后腹泻的常见原因，该患者服用的霉酚酸酯是常见病因之一，研究提示器官移植术后平均44个月(4～个月)可出现霉酚酸酯引起的腹泻[]。该患者在肾移植术后3年开始出现腹泻，前期腹泻程度较轻，直至半年前明显加重，出现脱水和营养不良等并发症，提示患者前期的腹泻原因可能与近半年的腹泻不完全相同，考虑原因可能是在原有药物性腹泻的基础上近期合并了诺如病毒感染。药物性腹泻缺乏特异性临床和病理表现，属于排他性诊断，目前不能明确诊断，需在治疗、随诊过程中，根据粪便排出诺如病毒情况的变化再进一步确定。GVHD引起的腹泻并不常见，但因为其治疗原则与感染性和免疫抑制剂相关性腹泻的治疗原则大相径庭，故需要仔细排除。小肠黏膜的病理改变对区别GVHD和诺如病毒感染意义不大。该患者的临床表现和实验室检查均未发现其他系统和器官慢性GVHD的常见表现，如皮肤苔藓样变、硬皮病，黏膜溃疡、干燥，眼干燥症、畏光，肝脏胆汁淤积等，检测他克莫司的血药浓度在理想范围，其谷值为6.6μg/L，T淋巴细胞和B淋巴细胞亚群分析显示淋巴细胞免疫抑制明显，故考虑GVHD可能性很小。综合以上分析，考虑该患者为慢性诺如病毒肠炎合并小肠细菌过度生长导致严重腹泻，不排除有免疫抑制剂导致腹泻的因素参与。故调整免疫抑制剂的用量，将霉酚酸酯由mg/次(2次/d)减量为mg/12h，并加用利福昔明治疗肠道细菌过度生长。至截稿，随访治疗效果良好，但还需要继续监测腹泻症状、粪便排出诺如病毒的情况和免疫抑制强度，及时调整免疫抑制剂治疗方案。
病理科王征主任医师：针对肾移植术后腹泻，在病理上需要与GVHD、感染、免疫抑制剂，尤其是霉酚酸酯相关结肠炎和乳糜泻等鉴别，鉴别要点如下。①GVHD：该病的小肠和结肠的大体标本变化多样，可以表现为正常黏膜、红斑、溃疡和渗出等。病理检查结果为非特异性，表现为从单个隐窝的细胞坏死到整个黏膜层的坏死，隐窝底部可见凋亡小体，散在的隐窝脓肿，黏膜固有层炎症细胞浸润和纤维组织增生、纤维化等。该患者没有相应的病理表现。②乳糜泻：其病理表现为小肠黏膜绒毛变平、隐窝增生或萎缩、上皮内淋巴细胞浸润增多等，与该患者病理特征不相符，可排除。③病原体感染：器官移植术后腹泻常见的感染原因依次为艰难梭菌、诺如病毒、CMV和细菌，原虫类感染很少见。可以借助免疫组织化学和特殊染色的方法寻找感染的证据。慢性诺如病毒肠炎常累及小肠，部分组织学改变与GVHD相同，表现为凋亡小体增多、黏膜固有层炎症细胞浸润，小肠绒毛变平，绒毛上皮刷状缘减少、消失，以及胃黏膜化生等[]。该患者十二指肠黏膜组织学改变符合诺如病毒肠炎的表现，但这种表现无特异性，最终诊断还需要依据诺如病毒核酸检测结果。④霉酚酸酯相关结肠炎：该病的组织学特点多样，可以表现为IBD样改变、缺血性肠炎样改变和GVHD样改变等，但都缺乏特异性，单纯依据其病理表现不能与病毒感染相鉴别，应属于临床排除性诊断。鉴于霉酚酸酯相关结肠炎与慢性诺如病毒肠炎的治疗原则相同，都需要调整免疫抑制剂治疗方案，即使不能确定是否存在霉酚酸酯相关结肠炎，亦不影响对患者的治疗。
血液科冯茹副主任医师：该患者为肾移植术后慢性腹泻，以白细胞减少和贫血为主，骨髓增生减低，未见骨髓恶性细胞浸润。考虑红细胞系和粒细胞系减少的原因如下。①患者长期腹泻，近期加重，有营养不良表现，血清叶酸明显降低，考虑存在营养性贫血。②患者存在慢性肾病，不排除同时合并患有肾性贫血。③骨髓增生减低还应考虑继发性非重型再生障碍性贫血可能。患者肾移植术后大量应用免疫抑制剂，长期口服免疫抑制剂他克莫司和吗替麦考酚酯，都有继发再生障碍性贫血的可能。建议补充叶酸和维生素B12，增加促红细胞生成素，避免应用可能影响骨髓造血功能的药物，采取预防感染的防护措施，观察血常规指标变化。
肾内科王松岚副主任医师：该患者肾移植术后维持免疫抑制治疗期间长期腹泻，血肌酐在1个月内由.8μmol/L进展至.0μmol/L，存在急性肾损伤，分析可能的原因如下：①依据血压降低、尿素与肌酐比值20等，判断存在肾前性因素；②无肾后性因素的相关依据，故可以排除；③肾性原因方面主要考虑是否存在急性排斥反应。首先，需要判断免疫抑制强度是否达标，该患者目前接受他克莫司、霉酚酸酯和酸酯泼尼松联合免疫抑制治疗，他克莫司的谷值浓度为6.6μg/L，基于国内外指南对于器官移植术后12个月患者的用药建议，该血药浓度水平已达标。虽然未检测霉酚酸酯的血药浓度，但从相关指南和研究评价看，肾移植术后7年服用1mg/d的剂量属于常规、足量。同意刘方旭副主任医师的分析，该患者处于免疫过度抑制状态的可能性大，急性排斥反应的可能性极小。由于净免疫抑制状态和流行病学暴露的问题，器官移植术后患者均有感染的高风险，更易感染机会病原体。有研究报道国内肾移植术后腹泻发生率20%，感染性疾病是其首要病因，药物不良反应也较多见，GVHD、移植后淋巴细胞增生性疾病(post-transplantlymphoproliferativedisorder，PTLD)相对少见[]。该患者处于过度免疫抑制状态，故高度怀疑感染性疾病是其腹泻的病因。艰难梭菌是入院后1～6个月导致腹泻的最常见因素，诺如病毒是成人肾移植术后最主要的感染原之一，需高度怀疑这2个因素。其他常见病原体包括CMV、腺病毒、轮状病毒。针对肾移植术后患者感染诊断需强调的事项如下：①感染的临床表现无特异性，必须采用更灵敏的生物成像技术；②微生物诊断非常重要，重视微生物涂片检查、微生物培养检测和病变部位的组织病理学检查；强调快速分子诊断，包括第二代测序技术和半巢式实时荧光定量PCR技术。对于肾移植术后患者出现病毒感染，除常规治疗外，调整免疫抑制剂的用量很重要，一般采取阶梯性减量，包括霉酚酸酯和他克莫司交替减量，直至达到医师期望的疗效，应注意避免减量过快出现急性排斥反应。
消化科许乐主任医师：该患者为肾移植术后7年出现严重慢性腹泻，导致脱水、严重电解质紊乱、代谢性酸中毒、急性肾损伤，以及营养不良等严重并发症。经全面评估后，确定腹泻的最主要原因为慢性诺如病毒肠炎，经过免疫抑制剂减量治疗，腹泻症状明显改善。临床医师需对有免疫抑制现象合并机会病原体感染的患者时刻保持高度警惕。
结语器官移植术后腹泻容易导致移植器官的功能丧失、免疫抑制剂的毒性增加，以及需要住院治疗等。腹泻的病因多样，常见类型为药物相关性腹泻和感染性腹泻。常用的免疫抑制剂都可能引起腹泻，其中发生率最高的是霉酚酸酯。霉酚酸酯所致腹泻类型为剂量依赖性腹泻，并且会引起肠上皮细胞损伤，钙调磷酸酶抑制药会增加消化道动力从而引起腹泻。感染性原因也是器官移植术后腹泻的常见病因。器官移植术后患者出现腹泻后，应首先进行粪便艰难梭菌毒素检测、核酸扩增实验和其他细菌，以及血清CMVDNA检测。若上述检查结果均呈阴性，则应进一步进行粪便诺如病毒PCR、常见寄生虫隐孢子虫和蓝氏贾第鞭毛虫检测，以及通过甲烷氢呼气试验确定是否存在小肠细菌过度生长。若仍不能确定病因，并且患者持续腹泻，则需要调整免疫抑制剂的剂量或种类，并考虑进行消化道内镜检查[]。其他少见情况也可引起腹泻，GVHD是小肠移植术后腹泻的主要原因，PTLD则主要与EB病毒感染相关。
有研究显示，器官移植术后患者诺如病毒感染率约为18%[]。与免疫功能正常者相比较，免疫抑制者诺如病毒感染没有明显季节性，并且绝大多数表现为慢性腹泻，排出病毒的时间可长达数周甚至数年，除脱水症状外，还易出现营养不良、急性肾功能不全等表现。健康人群诺如病毒感染往往呈自限性，而免疫抑制者需要更多的支持治疗并调整免疫抑制药物的剂量]。慢性诺如病毒肠炎难以依靠临床症状、内镜检查和病理检查结果进行确诊，需要通过粪便诺如病毒核酸的检测结果确诊[]。目前针对慢性诺如病毒肠炎尚无特异性的抗病毒治疗方案，最重要的是减少免疫抑制剂的用量，可以达到减轻症状、清除病毒、减少肠炎复发的效果[]。
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