炎症性肠病用药知识
医院消化内科
张盛洪
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炎症性肠病什么是炎症性肠病?
炎症性肠病（inflammatoryboweldisease），IBD是一类多种病因引起的、异常免疫介导的肠道慢性及复发性炎症，有终生复发倾向。近10年，在中国发病率快速上升。
炎症性肠病如何分类
克罗恩病（Crohndisease）是一种慢性炎性肉芽肿性疾病，多见于末段回肠和邻近结肠，但从口腔至肛门各段消化道均可受累，呈节段性或跳跃性分布。临床以腹痛、腹泻、体重下降、腹块、瘘管形成和肠梗阻为特点，可伴有发热等全身表现以及关节、皮肤、眼、口腔黏膜等肠外损害。重症患者迁延不愈，预后不良。
溃疡性结肠炎（ulcerativecolitis）主要累及肠道的黏膜层和黏膜下层，极少累及肌层，以直肠和远端结肠多见，可向近端结肠发展，部分可累及回肠末段。
腹痛、腹泻、便血可以确诊IBD吗?
IBD的诊断主要依据:
临床表现：提供临床线索，如腹痛、腹泻、便血，但非特异性。
肠道CT及MR为IBD诊断辅助手段
结肠镜：可提供直观、形象而逼真的图像,并能进行直视下黏膜活检,目前已取代钡剂灌肠X线摄片成为临床诊断IBD的一线检查方法，可为IBD的诊断、鉴别诊断提供重要的依据。虽然其在IBD的诊断中不能达到全部患者确诊作用，但仍有一定的特点，在排除了特异性感染性肠病、缺血性肠病、放射性肠病和大肠癌等疾病后，结合病理组织学的特点，在IBD的诊断中仍然具有重要的临床价值
黏膜病理学、免疫组织化学、病原学、蛋白组学等检查
CDUC
CD和UC临床表现鉴别---无明显特异性
IBD临床分型、严重程度、病变范围与病情分期
克罗恩病与溃疡性结肠炎并发症对比
结肠CD与UC内镜下的鉴别
克罗恩病和溃疡性结肠炎病理特点对比
炎症性肠病需要和什么病鉴别?
急性细菌性结肠炎（4周）
阿米巴肠炎
慢性血吸虫病
缺血性肠病、放射性肠炎、IBS
结肠癌肠结核（原发性或继发性）
肠道MALT淋巴瘤
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克罗恩病的维持治疗
克罗恩病CD的维持治疗常用药物
氨基水杨酸类
5-ASAs（柳氮磺胺吡啶、美沙拉嗪）不推荐用于CD诱导缓解后的维持治疗
环丙沙星已被证明可以显著提高阿达木单抗治疗肛周瘘的有效性
皮质类固醇类
荟萃分析保留了文献中确定的8项研究中的3项，纳入例患者。人群是异质性的:患者有药物或手术诱导的缓解，以前曾或未接受过皮质类固醇治疗。6个月、12个月或24个月后，类固醇和安慰剂之间没有显著差异。较低的CDAI评分和较长的复发时间所带来的适度益处被较高的治疗相关不良事件发生率所抵消。
巯嘌呤类
硫唑嘌呤对CD的缓解维持有效。目前还没有针对巯嘌呤片维持药物诱导缓解的具体研究，但该药物的使用剂量较低时，被认为与硫唑嘌呤相当
甲氨蝶呤类
肌注甲氨蝶呤对维持缓解的CD是有效的，至少对那些已经使用该药物缓解的患者是有效的
其他免疫抑制剂类
环孢素、霉酚酸酯、他克莫司和环磷酰胺对CD的缓解维持作用的证据目前缺乏。
抗TNF-α类生物制剂、英夫利昔单抗、阿达木单抗和赛妥珠单抗对于对诱导治疗有临床反应的腔管性CD患者的缓解维持有效。
在英夫利昔单抗的情况下，联合硫唑嘌呤[可能还有甲氨蝶呤]更有效，但在一些临床情况下，单一治疗可能是首选。
肠内营养治疗、omega-3脂肪酸、益生菌治疗
没有证据支持肠内营养、益生菌对于维持缓解有效。高质量的研究表明，omega-3脂肪酸可能对维持缓解的CD无效，而在显著部分患者中引起新的症状。
不能推荐使用omega-3脂肪酸作为CD的维持治疗。
细胞净化和自体干细胞移植
大量的病例报告表明自体造血干细胞移植对难治性克罗恩病是有效的。一项复杂的随机临床试验并没有显示具有显著有统计学意义的改善。治疗方案的改进可以使这种治疗在极少其他选择的情况下适用于超难治性病例
总结
已被证实有效药物：硫唑嘌呤、英夫利昔单抗、阿达木单抗和维得利珠单抗
有合理水平的证据：优特克单抗、甲氨蝶呤、赛妥珠单抗和那他珠单抗
存争议：美沙拉嗪和omega-3脂肪酸
没有足够的证据：肠内营养补充、细胞净化和自体干细胞移植
证据无效：环孢素、抗真菌药和乳酸菌
UC维持治疗的意义
1、减少复发
研究对象：99例获得缓解超过6个月的UC患者
坚持治疗患者VS未坚持治疗患者维持缓解的机会：89%VS39%(p=0.)。
2、降低医疗费用
研究人群包括名UC患者，平均年龄为39.9岁，44％为女性，平均病程为7.4年，结果发现UC治疗相关成本随着复发次数的增加而显著增加。
有药物经济学统计表明，缓解期的UC患者，坚持长期维持治疗的患者较未坚持者每年可降低12.5%的医疗费用。
3、维持治疗的意义--预防结直肠癌发生
病例对照研究结果表明，长期使用5-ASA可显著降低UC患者结直肠癌的风险，风险下降比例高达75％。
10年的队列研究表明，停止或不规律使用5-ASA治疗的UC患者，31%发生结直肠癌，而长期持续5-ASA治疗的患者发生率只有3%
溃疡性结肠炎UC维持治疗常用药物
一.氨基水杨酸类制剂
5-ASA类药物：口服vs局部用药
为什么要重视5-ASA局部用药？
不同5-ASA剂型覆盖不同炎症肠段，疗效取决于粘膜内5-ASA浓度（5-ASA浓度越高,黏膜愈合越好）
为什么远端UC局部治疗优于口服？
局部用药左半结肠黏膜5-ASA浓度是单纯口服的20-倍
为何全结肠炎也要口服加局部治疗？
症状更多来源于直肠
5-ASA作为UC维持治疗的疗程？
一般推荐5-ASA长程维持治疗，因为这可能有助于降低结肠癌发病风险。
哪些情况下可以考虑停药
直肠炎患者可采取间断治疗
在一些特定的UC患者中，可考虑停止治疗：
病变范围局限（如直肠乙状结肠炎）
疾病缓解多年
无全身激素治疗史
二.免疫抑制剂：AZA（6-MP）、MTX
AZA（硫唑嘌呤）/6-MP（巯嘌呤）
AZA/6-MP推荐使用于以下患者：
对5-ASA不耐受的患者
5-ASA诱导缓解后早期或多次复发的轻-中度患者
激素依赖患者
CsA/他格莫斯诱导缓解的患者
IFX诱导缓解的患者
MTX-研究较少，证据有限
三.维得利珠单抗在UC维持治疗中的研究
维得利珠单抗（Vedolizumab）是一种人源性IgG1单克隆抗体，特异地与整合素α4β7异质二聚体结合（不与α4β1或αEβ7结合），阻断整合素α4β7与其天然配体黏膜地址素细胞黏附分子（MAdCAM-1）相互作用，从而抑制淋巴细胞向炎症受累肠黏膜的迁移及粘附。
此作用机制具有较高肠道特异性，不产生全身性的免疫抑制。
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老年IBD患者的特点
定义：广泛接受的老年IBD的定义是发病年龄在60岁或60岁以上
临床表现：老年CD患者表现时直肠出血较多，腹痛、发热或体重减轻较少。在UC中，不同年龄组的临床表现相似
诊断：老年IBD的诊断工作与其他成年患者没有区别。然而，老年人的鉴别诊断更多样化，特别是恶性肿瘤、感染原因、缺血性结肠炎、显微镜下结肠炎、与憩室疾病相关的节段性结肠炎或使用非甾体抗炎药应谨慎排除
老年炎症性肠病患者有何特点？
病变范围：在CD中，老年患者多累及结肠，而非回肠。UC疾病的诊断范围是最常见的左侧结肠炎，而广泛的疾病和孤立性直肠炎的发生率比例低于成人风险评估：与年轻人相比，老年UC患者与IBD相关住院的风险更高。但老年CD患者在诊断时或诊断后不久进行手术的风险较高，而长期手术率似乎与成人发病的疾病相似。对于UC，手术风险的差异是未知的感染：感染和相关的严重并发症在老年IBD患者中更为常见，这强调了严格遵守免疫指南的必要性结直肠癌筛查：患有长期疾病的老年IBD患者需要进行结肠直肠癌筛查。老年起病IBD本身与CRC风险增加无关，尽管老年患者IBD起病与CRC诊断之间的时间较短。因此，应该考虑在IBD诊断后尽早将老年发作的IBD患者纳入CRC筛查计划。老年人的CRC筛查应与疾病严重程度、共病和预期寿命相平衡老年炎症性肠病患者治疗需注意哪些？
总体：没有证据表明老年IBD患者的治疗效果与青年患者不同类固醇：所有现有数据表明，与年轻患者相比，老年IBD患者长期使用皮质类固醇发生严重不良事件的风险更高硫唑嘌呤：由于潜在的药物相互作用、淋巴瘤、非黑素瘤皮肤癌和感染的风险增加，在老年人中使用硫嘌呤需要仔细考虑和监测生物制剂：与年轻患者相比，接受TNF抑制剂治疗的老年IBD患者发生严重感染的风险更高联合用药：现有共病的多药联合用药可能在老年IBD患者中更为常见，在给药时必须考虑潜在的药物相互作用。直肠疗法值得认真考虑。血栓并发症：IBD患者血栓性并发症的风险增加，这是发病率和死亡率的一个重要原因。没有证据表明抗血小板治疗可增加IBD耀斑的强度或频率。当有令人信服的证据支持使用阿司匹林时，谨慎的做法是向有相关心血管共病的患者提供阿司匹林手术治疗：在CD和UC中，老年和青年患者的手术适应症并无差异，而年龄本身并不能准确预测IBD患者的手术风险。在UC中，需要手术袋的患者的手术方式与年轻成人患者没有区别。然而，由于肛门括约肌功能可能下降，在老年患者应讨论选择袋吻合术还是回肠吻合术4
IBD常用药物在妊娠期的风险
黏膜愈合是致残性疾病发生的独立保护因素
例CD患者中，例(32.9%)进展为致残性疾病，20例(6.3%)复发。诊断后1年、3年和5年的累计致残率分别为11.3%、30.2%和44.9%。
致残性疾病在中国CD患者中较为常见，并在随访中呈上升趋势。黏膜愈合与CD中致残性疾病发生率的降低显著相关
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新冠疫情期间的疾病管理
1、避免接触感染人群
2、避免用未清洁的手触摸眼睛、鼻子或者嘴
3、用肥皂及清水或含酒精的溶液清洁手
4、避免前往拥挤场所在公共场所
5、佩戴口罩
6、确保所有未注射流感疫苗的IBD患者打流感疫苗
7、确保所有未注射疫苗的IBD患者打肺炎疫苗
8、禁止长途旅行
没有新冠肺炎症状的患者应停药吗?
（未检测核酸或核酸结果阴性）
继续使用免疫调节剂
继续使用生物制剂
继续使用JAK抑制剂
继续激素减量使用
继续坚持在输液中心输液
IBD患者暴露于新冠病毒后，有更高的风险发展为有症状患者或重症COVID-19
不应为避免感染而减少免疫调节剂或生物制剂的剂量
不应让稳定的病人将英夫利昔单抗改为阿达木单抗，除非不能再提供静脉注射
不应预判IBD患者有更高的感染风险
新冠检测阳性的IBD患者是否停药?
停用生物制剂
尽可能停用或减少激素
停用硫唑嘌呤或巯嘌呤
停用联合抗TNF治疗患者的硫唑嘌呤
停用JAK抑制剂
在核酸检测阴性前不应重启治疗
IBD患者核酸检测阳性后是否一定要停用口服布地奈德或倍氯米松
IBD相关的药物是否可以预防重症COVID-19
IBD患者是否可以接种疫苗?
2年至5年美国国家住院患者数据库通过ICD-9代码进行了基于人群的描述性队列研究显示：
住院IBD患者中最常见的疫苗可预防疾病包括，带状疱疹病毒感染（HZV）（34.9%），乙型肝炎病毒感染（31.6%），流感（22.1%），肺炎球菌性肺炎和甲型肝炎病毒感染较少见。通过提前接种疫苗，可以预防许多严重感染性疾病。
疫苗可预防疾病（VPD），IBD和非IBD患者没有显著区别。
《免疫抑制人群疫苗接种临床实践指南》建议，医生应确保自己的患者接种适当的疫苗。
接种疫苗最佳时间是在IBD患者最初诊断时或转诊时。只要有可能，应在开始免疫抑制治疗之前接种疫苗，但也没必要因为疫苗而延迟IBD的治疗。
疫苗类型
疫苗是一种可刺激人体免疫系统产生免疫反应的生物制剂，可在遇到真正的病原体时保护人体免受感染。
减毒活疫苗：活疫苗含有弱化或减毒的病毒或细菌，在接种后会发生有限的复制，可以诱导人体免疫反应而不会引起疾病。由于存在感染风险，通常在接受免疫抑制治疗的患者中禁用活疫苗。
灭活疫苗：先培养病原体，再通过加热或化学灭活来生产的疫苗。灭活疫苗在免疫抑制患者中被认为是安全的，但免疫抑制药物可能会使患者无法对疫苗产生有效的应答。
IBD治疗药物对疫苗反应的影响
炎症性肠病的疫苗接种推荐
使用免疫抑制剂、糖皮质激素和/或生物制剂治疗的成人患者的疫苗接种推荐
炎症性肠病患者的疫苗接种推荐
生物制剂治疗期能否注射新冠疫苗?
国际炎症性肠病研究组织（IOIBD）采纳的与SARS-COVID-2疫苗接种有关声明：
IBD患者应该接种新冠病毒疫苗；
新冠病毒疫苗接种的最佳时机是尽早接种；
包括mRNA疫苗、复制失活载体疫苗、灭活疫苗和重组苗在内的新冠病毒疫苗接种对IBD患者都是安全的；
IBD患者不应因为正在接受免疫调节治疗而推迟接种新冠疫苗；
接种新冠疫苗的IBD患者，需要被告知全身用皮质激素可能会降低疫苗的有效性。
*摘自《炎症性肠病患者接种SARS-Cov-2疫苗国际共识》
使用疫苗总结
1、疫苗按性质可分为减毒活疫苗、灭活疫苗、亚单位疫苗等；建议疫苗提供者在使用前，咨询特定疫苗的产品宣传单页以确认其成分
2、多数指南认为免疫抑制治疗期间给予灭活疫苗接种是安全的，而减毒活疫苗则是部分推荐
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文稿整理：韩孟元
排版：卜慧靖
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