刘玉，梅雪，张宇一，邹颖，张正国，郭红英，袁伟，王介非，钱志平
上海市（复旦大学附属）公共卫生临床中心
摘要：目的分析伴或不伴严重黄疸的急性戊型肝炎患者的临床特征，并探究发生严重黄疸的危险因素。方法回顾性分析年1月1日—年3月26日上海市公共卫生临床中心收治的例急性戊型肝炎患者的临床资料。根据TBil是否＞μmol/L分为AHE伴轻度黄疸（AHE-M）组和AHE伴严重黄疸（AHE-S）组，比较两组临床资料及实验室检查指标。两组间比较采用t检验、Mann-WhitneyU检验或χ2检验，独立危险因素分析采用二元logistic回归。结果例患者56.42%（例）伴严重黄疸。与AHE-M组比较，AHE-S组男性占比多(80.20%vs61.54%,χ2=7.,P=0.)，住院时间长［29(19~45)dvs18(14~22)d,Z=-6.,P＜0.］，发生肝衰竭的人数多［23vs0,χ2=18.,P＜0.］，预后差（P＜0.）。AHE-S组基线的抗-HEV-IgM、AFP、肝脏弹性值均高于AHE-M组（Z值分别为-3.、-3.、-4.，P值均＜0.），基线的CD4低于AHE-M组（Z=-2.，P＜0.05），TBil、DBil、肌酐、凝血酶原时间、INR、中性粒细胞绝对数的峰值均高于AHE-M组（Z值分别为-11.、-10.、-2.、-4.、-4.、-6.，P值均＜0.01），GGT的峰值、白蛋白、前白蛋白、淋巴细胞绝对数的谷值均低于AHE-M组（Z值分别为-4.、-4.、-5.、-4.，P值均＜0.）。logistic回归分析显示抗-HEV-IgM（OR=1.，95%CI:1.~1.，P=0.）、GGT（OR=0.，95%CI:0.~0.，P=0）、前白蛋白（OR=0.，95%CI:0.~0.，P=0.02）、中性粒细胞（OR=1.，95%CI:1.~1.，P=0.）是急性戊型肝炎患者出现严重黄疸的独立危险因素。结论急性戊型肝炎严重黄疸患者男性占比多，住院时间长，发生肝衰竭人数多，预后差，抗-HEV-IgM、GGT、前白蛋白、中性粒细胞是急性戊型肝炎患者出现严重黄疸的独立危险因素。
关键词：戊型肝炎；黄疸；危险因素
作者简介：刘玉(—)，女，主治医师，主要从事病毒性肝炎等肝病临床研究
通信作者：钱志平，qianzhiping
shphc.org.cn全世界每年发生约万例HEV感染，造成约万戊型肝炎病例，7万人死亡［1-4］。在戊型肝炎高流行国家，约一半以上急性肝炎病例系感染HEV引发［5］。我国流行病学调查显示急性戊型肝炎（acutehepatitisE，AHE）发病率整体呈现逐年升高趋势。法国学者［6］研究显示AHE住院患者中约43%出现黄疸。卢锋等［7］研究显示例戊型肝炎患者黄疸型病例占95.3%。高黄疸与不良预后密切相关。因此，伴严重黄疸的AHE患者的临床特征值得进一步探讨研究。基于上述背景，本研究通过回顾性分析上海市公共卫生临床中心收治的戊型肝炎患者的临床特征，全面了解AHE伴严重黄疸患者的危险因素，旨在指导高危患者识别，为临床治疗提供参考。
1资料与方法
1.1研究对象本研究回顾性收集了年1月1日—年3月26日上海市公共卫生临床中心收治的例AHE患者的临床资料，包括年龄、性别、症状、有无基础肝病、临床预后及相关检测指标等。纳入标准：（1）戊型肝炎的诊断符合年卫生部颁布的《戊型病毒性肝炎诊断标准（WS-）》［8］，具有肝炎的症状，血清ALT≥2倍正常值上限；（2）戊型肝炎相关肝衰竭诊断符合《肝衰竭诊治指南（年版）》［9］；（3）合并基础肝病是指在戊型肝炎感染的基础上有明确肝硬化、酒精性肝病、血吸虫性肝病、慢性HBV感染、慢性HCV感染、自身免疫性肝病等其他病因的肝病。
1.2分组和临床资料收集根据是否伴发严重黄疸分为AHE伴轻度黄疸（AHE-M）组和AHE伴严重黄疸（AHE-S）组，AHE患者住院期间TBil峰值≤μmol/L归入AHE-M组，TBil＞μmol/L归入AHE-S组［10］。收集两组患者临床资料及实验室指标。
1.3统计学方法采用SPSS26.0统计学软件进行分析。计量资料满足正态分布采用x±s表示，两组间比较采用t检验；不满足正态分布的采用M（P25~P75）表示，两组间比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料两组间比较采用χ2检验。应用二元logistic回归分析危险因素。P＜0.05为差异具有统计学意义。
2结果
2.1临床资料纳入的例患者中，AHE-M组78例，AHE-S组例，两组的年龄、BMI、吸烟史、饮酒史、合并基础肝病、合并其他慢性基础疾病（高血压、糖尿病）、发热症状、发病至入院时间均无显著差异（P值均＞0.05）。相较于AHE-M组，AHE-S组的男性占比多、住院时间长、发生肝衰竭的人数多、预后差（P值均＜0.05）（表1）。AHE-M组死亡病例系合并淋巴瘤的患者。AHE-S组有1例患者最终通过肝移植挽救生命。
AHE-M组40岁以上占87.17%，AHE-S组40岁以上占93.07%，两组年龄按照＜20、20~29、30~39、40~49、50~59、≥60岁分组，组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）(图1)。
2.2实验室指标与AHE-M组比较，AHE-S组基线的抗-HEV-IgM、AFP、肝脏弹性值均偏高，基线的CD4绝对数偏低，AHE-S组TBil、DBil、肌酐、凝血酶原时间、INR、中性粒细胞绝对数的峰值均偏高，GGT峰值偏低，白蛋白、前白蛋白、淋巴细胞绝对数谷值均偏低，差异有统计学意义(P值均＜0.05)。（表2）。
2.3logistic回归分析将以下指标：性别、抗-HEV-IgM、GGT、前白蛋白、肌酐、INR、中心粒细胞绝对数、AFP、CD4、肝脏弹性值纳入logistic回归模型，分析显示抗-HEV-IgM（OR=1.，P=0.）、GGT（OR=0.，P=0.）、前白蛋白（OR=0.，P=0.02）、中性粒细胞（OR=1.，P=0.）是AHE患者出现严重黄疸的独立危险因素（表3）。
3讨论
在发达国家，AHE通常发生在过度饮酒的中老年男性，男女性别比率为4∶1，年龄中位数为55岁［11-12］。英国的一篇报道［13］亦显示老年男性易感，男女比例约为3∶1，中位年龄约为63岁。卢锋的报道显示男性占比8017%，40岁以上中老年人占89.5%［7］，秦皇岛地区报道显示男女患病比例为3.4∶1，60~69岁发病最高，占62.88%［14］。本研究回顾性研究了例伴或不伴严重黄疸的AHE患者，结果显示男性占比72.07%，伴严重黄疸患者男性占比显著高于不伴严重黄疸的患者，两组40岁以上占比（93.07%、87.17%）均偏高。这可能与男女社会活动参与程度不同以及体内激素差异有关。意大利学者对89例确诊病例研究［15］显示8例死亡患者均有基础疾病，患糖尿病是死亡预测因子。日本学者一项26例AHE患者的研究［16］显示伴严重黄疸的患者中合并基础疾病占比64.28%（9/14），不伴严重黄疸患者合并基础疾病占比75%（9/12），差异无统计学意义。苏格兰学者一项例戊型肝炎研究［17］显示肝硬化和血液恶性肿瘤是死亡的重要预测因子。本研究结果显示在是否存在严重黄疸的两组患者之间，合并肝脏基础疾病或合并高血压、糖尿病均无统计学差异。目前已明确HBV-HEV重叠感染者会出现更严重的并发症和更差的预后。Kilonzo等［18］的研究显示55例HBV-HEV重叠感染者的并发症、肝硬化和肝衰竭的发生率显著偏高。本研究中共有20例病例为HBV-HEV重叠感染，在AHE-M组和AHE-S组占比无明显差异，可能跟样本数量偏少有关。在发展中国家，20%~40%的AHE患者可能进展为肝衰竭［19］，我国学者［20］对例戊型肝炎的研究结果提示散发AHE患者中肝衰竭的发生率约为8.87%。廖宝林等［21］对例HBV-HEV重叠感染者的研究结果提示，男性、＞40岁为肝衰竭发生的两个独立高危因素。本研究例研究病例肝衰竭发生率为12.85%（23/），78例AHE患者不伴严重黄疸患者均未发生肝衰竭，例AHE-S组患者中有23例进展为肝衰竭，占比22.77%，均40岁以上，其中60岁以上共12例，其肝衰竭发生占比11.88%（12/）。AHE-S组死亡患者12例，均40岁以上，其中60岁以上共8例，其病死率7.92%（8/），均死于肝衰竭并发症。人体感染HEV后先引起病毒血症，而后产生不同类型的特异性抗体，抗-HEV-IgM最早产生，抗-HEV-IgG与IgM同时或稍后数日产生，长期存在数年甚至数十年。在急性戊型黄疸型肝炎发病后4天可检测到抗-HEV-IgM，并持续3~5个月［22］，抗-HEV-IgM、抗-HEV-IgG阳性率在发病后不同时期均有显著性差异，发病3个月内抗-HEV-IgM、抗-HEV-IgG阳性率变化显著，4288%患者抗-HEV-IgM阴转，88.6%患者抗-HEV-IgG转阳。抗-HEV-IgM峰值出现时间基本与ALT、AST、TBil峰值一致，发病1个月时患者肝损伤程度及抗-HEV-IgM阳性率达到峰值［23］。本研究显示AHE伴严重黄疸患者的基线抗-HEV-IgM值较不伴严重黄疸患者偏高。李晓鹤等［24］研究显示抗-HEV-IgM阳性患者中HEVRNA阳性率为40.8%，HEVRNA阳性患者的ALT、AST、TBil、DBil水平高于HEVRNA阴性患者，在一定程度上提示戊型肝炎患者病情严重程度跟抗-HEV-IgM和HEVRNA水平均有关。本研究尚存在一些不足之处。本研究为单中心研究，纳入总样本量偏少，未调查流行病学资料，未观察肝外表现，例如神经症状等，因检测条件限制，未能动态检测戊型肝炎血清特异性抗体以及HEVRNA及基因型，难以更深入分析戊型肝炎的病毒学及免疫学与临床疗效的相关性，结果有待进一步扩大病例数进一步验证。HEV感染后出现严重胆管损伤的机制仍需进一步从病毒学和分子机制展开深入研究，以期发现新的治疗靶点。综上所述，AHE严重黄疸患者男性占比多，住院时间长，发生肝衰竭人数多，预后差，抗-HEV-IgM、中心粒细胞数、GGT、前白蛋白均是AHE患者出现严重黄疸的独立危险因素。临床医师可根据患者是否存在高危因素早期判断伴严重黄疸的戊型肝炎患者的预后情况，积极采取有效措施提前干预。
利益冲突声明：本研究不存在研究者与公开研究成果有关的利益冲突，特此声明。
作者贡献声明：刘玉负责课题设计，撰写论文；梅雪、张宇一、邹颖、张正国负责收集数据及资料分析；郭红英、袁伟负责修改论文；王介非、钱志平指导撰写文章并最后定稿。
参考文献:
［1］REINDB,STEVENSGA,THEAKERJ,etal.TheglobalburdenofhepatitisEvirusgenotypes1and2in2［J］.Hepatology,2,55(4):-.
［2］LOZANOR,NAGHAVIM,FOREMANK,etal.Globalandregionalmortalityfromcausesofdeathfor20agegroupsinand:AsystematicanalysisfortheGlobalBurdenofDiseaseStudy［J］.Lancet,2,():-.
［3］WorldHealthOrganization.HepatitisE:factsheet［EB/OL］.［-09-02］.